聖マリアンナ医科大学理事の息子として、神奈川県川崎市に生れる。攻玉社中学校?高等学校から、1951年に中央大学法学部に入学する。 1953年、「ミスター平凡コンテスト」で「準ミスター平凡」に選出されたのをきっかけに第六期東宝ニューフェイスとして「東宝演技研究所」に入所。卒業後、東宝と専属契約。 1954年2月公開の本多猪四郎監督作品『さらばラバウル』にて特攻隊員の役で石原 忠（いしはら ただし）の芸名で映画デビューする。同年、同じく本多監督作品『ゴジラ』にも新聞記者と遊覧船上のアベックの男の2役で出演する。 1956年、鈴木英夫監督作品『殉愛』より芸名も石原忠から佐原健二に改める。由来は当時の名優であった佐野周二（関口宏の父）にあやかって息の長い俳優に、ということで“佐”と“二”の二文字を使った。命名者は当時東宝の専務だった藤本真澄である。 同年、本多猪四郎監督作品『空の大怪獣ラドン』の主役に抜擢（ばってき）され、引き続き『地球防衛軍』『美女と液体人間』と東宝特撮に主演。その際には平田昭彦との共演が多かった。そのため、平田と佐原は平田が1984年に亡くなるまで親友の間柄でもあった。 『ラドン』以来、本多猪四郎からは後に本多イズムといわれるリアリティに徹した演技指導を、円谷英二からは特撮、そして特撮映画のイロハを教わる。佐原はこの『ラドン』以来、本多監督からは「ケン坊」、円谷からは「ケンちゃん」と呼んで可愛がられるようになったといい、ともに故人となった両名を恩師として今も深い尊敬の意を表し、また本多?円谷両監督から最も愛された俳優として知られている。数多くの特撮映画に主演、出演し「ミスター東宝特撮」と呼ばれる。その後、東宝のもう一つの看板映画であったサラリーマン物にも主演、出演が続く。 日米合作映画『勇者のみ』（フランク?シナトラ監督、三橋達也主演）撮影中の1964年、本多猪四郎と円谷英二が佐原のロケ現場（ハワイのカウアイ島）に出向き、佐原に円谷プロダクション第1回作品の主演への出演交渉を直接行った。これが実質的に円谷プロダクション製作の連続特撮ドラマの第1作『ウルトラQ』万城目淳役の誕生である。本多はその時、「円谷プロ第一回の作品だから失敗できない。お前、行ってやってくれ。」と言うと、円谷は「健ちゃん、頼むね」と続き、佐原はすぐにためらうことなく快諾したという。佐原はこの時の事を今でも「宝物」と言って大切にしている。元々佐原は『ウルトラQ』の元になった『WOO』の秋田穣二役に決まっていた。 そして『ウルトラQ』は結果的に大成功に終わり、円谷プロはその成功を受けて『ウルトラマン』を制作。佐原は『ウルトラQ』の撮影後は東宝との契約のため一旦活動の場を映画に戻すものの、今度は円谷英二監督の長男?円谷一に出演を依頼され、円谷プロ第3作目となる『ウルトラセブン』に出演する。その後もウルトラシリーズ、ゴジラシリーズなどで主に参謀や長官などの役で多数出演し、特撮物には欠かせない存在となる。2006年の『ウルトラマンメビウス』では『ウルトラセブン』に登場した「タケナカ参謀」の後の姿である「タケナカ最高総議長」、2004年の『ゴジラ FINAL WARS』ではゴジラの生みの親であり、東宝の名プロデューサーであった田中友幸のペンネーム「神宮寺八郎」の役名がついた博士として出演した。 1976年に東宝を退社後も『西部警察』、『スクール☆ウォーズ』、などの人気ドラマに出演。2004年から2007年まで円谷プロダクションに所属していた。 ゴジラシリーズにおいては、第1作の『ゴジラ』（1954年）から、シリーズ第28作の『ゴジラ FINAL WARS』（2004年）までの13作品に出演し、最多出演俳優である。 現在は活動の場を映画、テレビに限定することなくトークショーにも出演。特に特撮ファンの要望により、「ゴジラシリーズ」、「東宝特撮シリーズ」、「ウルトラシリーズ」の3つのカテゴリーを使い分け、当時の制作秘話などを俳優の立場から語れる唯一無二の俳優として人気が高い。 特技はゴルフ。趣味は散歩。